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SERPINC1基因变异所致遗传性 抗凝血酶 缺陷 症 家系的临床表型和遗传 学分析 2024年 遗传性 抗凝血酶 (AT)缺陷 症 家系的临床表型及遗传 学特征。方法回顾性 分析2020年6月"因反复多部位形成静脉血栓"就诊于温州医科大学附属第二医院的1对AT先证者及其家系成员的临床资料。用STA-R全自动血凝分析仪检测先证者及家系成员血浆凝血酶 原时间(PT)、活化部分凝血 活酶 时间(APTT)、纤维蛋白原(FIB)、凝血酶 时间(TT);用发色底物法和免疫散色比浊法检测先证者及其家系成员血浆AT活性 (AT:A)和AT抗 原(AT:Ag)。用PCR扩增先证者及家系成员抗凝血酶 基因SERPINC1的所有外显子及侧翼序列,测序并寻找变异位点;采用生物信息学预测软件对蛋白质功能的影响和蛋白质构象的改变进行分析。结果先证者(Ⅱ2、Ⅱ10)及其兄弟(Ⅱ5)和儿子(Ⅲ1、Ⅲ8)的PT、APTT、FIB及TT均在正常范围,而AT:A和AT:Ag明显下降,分别为34%、57%、56%、48%、53%和13.51、13.44、18.39、17.36、17.71 mg/dL,其余家系成员均在正常范围。先证者及家系成员测序结果显示均携带SERPINC1基因第5外显子c.851T>C(p.Met284Thr)杂合错义变异;生物信息学软件预测提示该变异可导致c.851位点编码氨基酸的氢键改变,影响蛋白质的结构。根据美国医学遗传 学与基因组学学会变异评级标准指南,该变异评级为致病性 变异(PS1+PM1+PM5+PP1+PP4)。结论先证者及其他患者家系成员被确诊为Ⅰ型遗传性 AT缺陷 症 患者,SERPINC1基因c.851T>C(p.Met284Thr)变异是其遗传 学病因。关键词：遗传性抗凝血酶缺陷症 基因变异 一例遗传性 抗凝血酶 缺陷 症 患者下肢深静脉血栓形成的分析 2023年 遗传性 抗凝血酶 (AT)缺陷 症 家系的临床特征和基因型。方法分别用发色底物法和ELISA法测定先证者的AT活性 (AT∶A)和AT抗 原(AT∶Ag)水平。采用直接测序法分析SERPINC1基因。借助生物信息学软件辅助分析突变对蛋白功能的影响。结果先证者的AT∶A和AT∶Ag分别下降到43%和107 mg/L。基因分析显示,先证者SERPINC1基因第5外显子存在c.938T>C杂合错义突变(p.Met281Thr)。在线生物信息学软件预测该突变为致病的;保守分析表明,Met281在同源物种间高度保守;蛋白质模型分析显示,该突变使AT蛋白结构发生了改变。结论SERPINC1基因的p.Met281thr突变是引起该先证者遗传性 AT缺陷 症 的原因,并与先证者的血栓形成表现有关。关键词：基因突变 静脉血栓形成 一个遗传性 抗凝血酶 缺陷 症 家系的表型与基因突变分析 2022年 遗传性 抗凝血酶 (AT)缺陷 症 患者及其家系成员进行凝血 指标和基因表型分析,初步探讨其分子发病机制。方法:在Stago仪器上检测家系各成员外周血的血浆AT活性 (AT:A)、AT抗 原(AT:Ag)等凝血 指标;提取外周血DNA并测序,定位基因突变位点;利用生物信息学软件分析突变对蛋白功能的影响。结果:先证者及其外祖母、父亲、母亲和弟弟的AT:A均有不同程度降低,且AT:Ag同步下降,所有家系成员蛋白S活性 (PS:A)和蛋白C活性 (PC:A)指标均无明显异常,表现为I型AT缺陷 症 。基因分析显示:先证者SERPINC1基因存在第1号外显子c.1A>G杂合错义突变(p.Tyr2stop)以及第5号外显子c.1005G>A杂合同义突变;其父亲携带c.1A>G杂合错义突变,其外婆、母亲和弟弟携带c.1005G>A杂合同义突变。保守性 分析显示,Tyr2在同源物种间高度保守;MutationTaster、PolyPhen-2和LRT三个在线生物信息学软件分析均显示p.Tyr2stop突变为“致病的、有害的”;蛋白模型分析显示,p.Tyr2stop突变会引起AT基因翻译过程提前终止,产生截短蛋白。结论:该先证者及家系成员AT:A和AT:Ag不同程度降低与SERPINC1基因上存在的c.1A>G杂合错义突变和c.1005G>A杂合同义突变有关。关键词：遗传性 基因突变 血栓形成 三例遗传性 抗凝血酶 缺陷 症 家系的分子致病机制研究 抗 凝血 机制包括细胞和体液两方面的因素。细胞抗 凝作用主要通过单核-巨噬细胞系统、肝细胞及血管内皮细胞来完成，这种细胞因素的抗 凝作用较弱且没有很好的检测方法来判断。体液抗 凝因素包括抗凝血酶 （antithrombi...关键词：抗凝血酶 体外表达 血栓栓塞 1例遗传性 抗凝血酶 缺陷 症 导致复发性 流产分析 被引量：2 2021年 遗传性 抗凝血酶 缺陷 症 家系进行表型和基因突变分析,探讨此基因突变与复发性 流产的关系。方法收集先证者及其家系成员临床资料(共3代5人);检测先证者及家系成员的抗凝血酶 活性 (antithrombin activity,AT:A)、抗凝血酶 抗 原(antithrombin antigen,AT:Ag)、蛋白C活性 (protein C activity,PC:A)、蛋白S活性 (protein S activity,PS:A)等指标。抽提外周血基因组DNA进行PCR扩增,采用Sanger测序法检测先证者SERPINC1基因的所有外显子、侧翼序列、5′和3′端非翻译区及家系成员相应的突变区域。用Clusta LX-2.1-win软件分析突变位点基因的保守性 ,用Mutation Taster和PolyPhen-2在线生物信息学软件评价突变的危害性 ,并采用Swiss-Pdb Viewer软件分析突变前后蛋白质空间结构及分子间作用力。结果先证者和其女儿常规凝血 指标及PC:A、PS:A、AT:Ag均正常,但AT:A分别降低为63%和58%(正常参考范围:98%~119%)。基因分析显示,先证者和其女儿SERPINC1基因第7外显子均存在c.1346T>A杂合错义突变,导致p.Leu449Gln。保守性 分析表明Leu449在同源物种间呈高度保守;MutationTaster和PolyPhen-2软件对p.Leu449Gln的评分结果都为1.000分,预测此杂合错义突变很可能是有害突变;突变蛋白模型分析显示:野生型AT蛋白中,非极性 的Leu449主链与Glu444的主链形成一个氢键;当突变为极性 的Gln449后,原有的氢键未改变,但其与Thr451增加了1个氢键,导致蛋白质结构改变。结论该先证者出现复发性 流产,可能与p.Leu449Gln杂合错义突变有关。关键词：遗传性抗凝血酶缺陷症 基因突变 血栓形成 复发性流产 一个遗传性 抗凝血酶 缺陷 症 家系的表型与基因突变分析 被引量：6 2020年 抗凝血酶 (AT)是一种丝氨酸蛋白酶 抑制剂,通过结合活化凝血 因子Ⅱ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ等丝氨酸蛋白酶 活性 中心的丝氨酸残基达到抗 凝目的[1]。合成抗凝血酶 蛋白的基因SERPINC1位于人类染色体1q25.1,长约13480 bp。成熟的抗凝血酶 是由432个氨基酸构成的糖蛋白[2,3]。遗传性 抗凝血酶 缺陷 症 是常染色体显性 遗传 ,根据血浆中抗凝血酶 活性 (AT∶A)和抗凝血酶 抗 原(AT∶Ag)水平可分为Ⅰ型(AT∶A与AT∶Ag同步减少)、Ⅱ型(AT∶Ag正常而AT∶A降低)[4]。关键词：常染色体显性遗传 抗凝血酶活性 丝氨酸蛋白酶抑制剂 人类染色体 基因突变分析 一个遗传性 纤维蛋白原缺陷 症 和一个遗传性 抗凝血酶 缺陷 症 家系的表型与基因突变分析 凝血 途径中一个相当重要的组成部分，主要以凝血 因子I的形式直接在凝血 过程中发挥作用。遗传性 纤维蛋白原缺陷 症 是一种临床发病频率较低的遗传性 疾病，常因Fg的三个同源编码基因缺...关键词：遗传性抗凝血酶缺陷症 基因突变 抗凝血酶 基因2736T重复导致的I型遗传性 抗凝血酶 缺陷 症 的临床及基因分析被引量：1 2020年 遗传性 抗凝血酶 缺陷 症 患者及其家系进行临床表型和基因型分析,探讨其分子发病机制。方法应用PCR扩增抗凝血酶 基因的所有外显子及其侧翼序列,扩增产物纯化后直接测序分析,寻找基因变异位点并排除基因多态性 。采用生物信息学软件(mutation taster)预测变异的致病概率。结果先证者与其父亲各凝血 指标正常,而抗凝血酶 活性 及抗 原含量明显下降,分别是34%、48%和12.97 mg/dL、15.60 mg/dL;母亲均正常。测序结果显示先证者及父亲AT基因存在g.2736dupT杂合变异。生物信息学软件预测该变异为致病性 变异。结论该家系先证者及其父亲是AT g.2736dupT变异所致的Ⅰ型遗传性 抗凝血酶 缺陷 症 ,该变异为尚未报道过的新变异。关键词：抗凝血酶 基因变异 血栓形成 两个遗传性 抗凝血酶 缺陷 症 家系的表型与基因突变分析 被引量：4 2016年 遗传性 抗凝血酶 （antithrombin，AT）缺陷 症 家系进行表型诊断和基因分析，探讨其分子发病机制。方法检测2例先证者及其家系成员凝血酶 原时间、活化部分凝血 活酶 时间、凝血酶 时间、纤维蛋白原、抗凝血酶 活性 （antithrombinactivity，AT：A）、抗凝血酶 抗 原（antithrombinantigen，AT：Ag）、蛋白C活性 及蛋白S活性 等指标以明确诊断。提取外周血基因组DNA，PCR扩增AT基因全部外显子、侧翼及5′、3′非编码区，PCR产物经纯化后直接测序，寻找基因异常位点，并通过反向测序及银染色进行验证。借助生物信息学软件辅助分析突变对蛋白的影响。结果先证者1的AT：Ag正常但AT：A降低至30％，其大儿子、小儿子、小女儿AT：A在正常值的50％左右;AT基因第2外显子和第5外显子分别存在杂合错义突变c．235C〉T（P．Arg47Cys）和两个多态性 位点（c．981G〉A、c．1011G〉A），同样突变也见于其大儿子、小儿子和小女儿。先证者2的AT：A、AT：Ag分别为39％和103mg／L，其父亲为57％和114mg／L，均明显低于正常对照；AT基因第3外显子发生杂合缺失突变g．5890—5892delctt，导致P．Phe121丢失，其父亲亦携带该突变位点。SIFT和PolyPhen-2程序对C．235C〉T分析表明，错义突变Arg47Cys会对AT蛋白功能产生影响；spdbv软件和PIC程序对g．5890—5892delCTT分析显示，缺失突变导致Phe121与Ala124、Lys125的氢键连接以及与Lys125、Arg47的阳离子-π作用力消失，从而影响蛋白稳定性 。结论先证者1表现为Ⅱ型AT缺陷 ，先证者2表现为Ⅰ型AT缺陷 ；两例先证者抗凝血酶 水平可能与错义突变P．Arg47Cys及缺失突变g．5890-5892delCTT有关。关键词：基因突变 血栓形成 遗传性 抗凝血酶 缺陷 症 研究进展被引量：3 2015年 缺陷 是静脉血栓栓塞的主要遗传性 危险因素,AT缺陷 能够使血栓形成的危险增加数十倍,主要表现为静脉血栓的形成,多发生在下肢深静脉,其次为髂静脉,肠系膜静脉,动脉血栓少见。约2/3患者首次发病在10-35岁之间,且常常是一种无症 状疾病,首次发作往往就可能致命。所以进一步研究AT缺陷 导致易栓症 的病因和发病机制,对于降低血栓性 疾病引起的死亡率有着极其重要的意义。关键词：抗凝血酶
