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CDK4/6抑制剂在乳腺癌免疫微环境中的研究进展
2024年
细胞周期蛋白依赖性激酶4和6(cyclin-dependent kinase 4/6,CDK4/6)是一类丝/苏氨酸激酶,通常与细胞周期蛋白D结合并调节细胞从G1期向S期的转移。近年来,CDK4/6抑制剂(CDK4/6 inhibitors,CDK4/6i)提高了激素受体阳性(hormone receptor-positive,HR+)乳腺癌患者的生存预后,并且CDK4/6i单药以及联合内分泌治疗已经用于晚期乳腺癌的患者,但是耐药仍是限制CDK4/6i应用的关键因素。通过与其他免疫相关靶向药物联合治疗在一定程度上转变了CDK4/6i的耐药。本文重点阐述CDK4/6i在乳腺癌免疫微环境中的作用机制及治疗,为后续CDK4/6i联合免疫相关治疗研究提供参考。
高雅楠南璐贾红燕
关键词:免疫免疫治疗
CDK4/6抑制剂敏感性及耐药性生物标志物的研究进展
2024年
根据世界卫生组织国际癌症研究机构数据显示,2020年全球总计新增1930万癌症病例,女性乳腺癌已超过肺癌,成为最常见的癌症,新增病例达230万。其中激素受体阳性(HR+)乳腺癌占据了主要比例,传统治疗方式为内分泌治疗(ET),然而ET治疗产生耐药性是不可避免的。直至2015年全球首个选择性CDK4/6抑制剂哌柏西利获得批准上市,CDK4/6抑制剂与ET的联合作用才得以克服对ET的耐药性,显著改善患者的生存时间和生活质量,使得晚期HR+乳腺癌的治疗发生了革命性变化。然而,由于固有性和获得性耐药的存在,仍有部分患者对CDK4/6抑制剂治疗无反应或治疗后不久产生耐药。受限于对药物耐药机制的了解有限,无法预测患者用药的疗效及耐药性。因此,迫切需要可靠的预测性生物标志物来指导患者用药的选择和新型药物组合的研发。本文就目前有关CDK4/6抑制剂的预测性生物标志物的最新进展进行综述。
陈龙张英
关键词:生物标志物内分泌治疗耐药
CDK4/6抑制剂一线治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌的快速卫生技术评估
2024年
目的对细胞周期依赖性激酶4/6(CDK4/6)抑制剂一线治疗激素受体阳性(HR+)及人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)晚期乳腺癌的有效性、安全性和经济性进行快速卫生技术评估,为临床和决策者提供参考。方法计算机检索PubMed、Cochrane Library、Embase、CNKI、WanFang Data、VIP数据库和卫生技术评估(health technology assessment,HTA)机构官方网站,搜集CDK4/6抑制剂治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌的文献及报告,检索时限均从建库至2023年12月31日。由2名研究者独立筛选文献、提取资料并评价纳入研究的质量,对结果进行定性描述与分析。结果共纳入33篇文献,包括系统评价/Meta分析9篇、经济学研究15篇及HTA报告9篇。有效性方面,与单纯内分泌治疗相比,CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗可显著改善患者的无疾病进展生存期(PFS)和总生存期(OS)(P<0.05),但哌柏西利、阿贝西利和瑞波西利3种CDK4/6抑制剂间的疗效差异无统计学意义(P>0.05)。安全性方面,与单纯内分泌治疗相比,CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的患者不良反应发生率更高(P<0.05);不同CDK4/6抑制剂间不良反应发生率有差异,哌柏西利血液学不良反应发生率更高(P<0.05),阿贝西利更易导致腹泻等胃肠道不良反应(P<0.05)。药物经济学研究中,由于不同国家的医疗成本、分析角度、意愿支付阈值、研究时间等不同,研究结果差异性较大。结论CDK4/6抑制剂在一线治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中疗效类似,但安全性和经济性等方面存在一定差异。
李安娜夏铮铮蔡佳立练卓诗孟珺
CDK4/6抑制剂阿贝西利联合顺铂对人胃癌细胞生物学行为的影响
2024年
目的:探讨CDK4CDK6(CDK4/6)抑制剂阿贝西利与顺铂联合作用对人胃癌细胞生物学行为的影响。方法:利用生物信息学网站UALCAN在线分析TCGA数据库,获取人胃癌组织与正常胃组织中CDK4/6基因表达情况;培养人胃癌细胞SGC-7901,采用Western blot检测细胞中CDK4/6蛋白的表达。利用细胞增殖实验检测顺铂和阿贝西利单独作用24 h的半数抑制浓度,然后将细胞分为空白对照组、0.5μg/mL顺铂组、10μmol/L阿贝西利组、10μmol/L阿贝西利和0.5μg/mL顺铂联合组,分别作用2448、72 h后采用CCK-8法、流式细胞术、划痕实验、Transwell实验检测各组中SGC-7901细胞的增殖、凋亡、迁移和侵袭情况。结果:生物信息学分析表明CDK4/6蛋白在人胃癌组织中的表达显著高于正常胃组织(P<0.05)。Western blot实验显示,与对照组相比,人胃癌细胞SGC-7901中CDK4/6蛋白的表达水平均显著升高(P<0.05)。CCK-8实验结果显示最接近IC50值的顺铂浓度为0.5μg/mL,阿贝西利浓度为10μmol/L,故后续选择此浓度进行试验。与空白对照组、顺铂组、阿贝西利单独组相比,阿贝西利联合顺铂组的细胞增殖抑制率明显增强且具有时间依赖性(r=0.949,P<0.01),细胞凋亡率亦显著升高(P<0.01),迁移和侵袭能力均显著减弱(P<0.01)。结论:CDK4/6在人胃癌组织和细胞中的表达均显著升高,CDK4/6抑制剂阿贝西利联合顺铂显示出协同作用,可显著抑制人胃癌细胞的增殖、迁移和侵袭,并促进其凋亡。
邸荣炜付鑫雅马秀梅马秀梅海玲
关键词:胃癌顺铂生物学行为
基于CyclinD1-CDK4/6-P16通路探究欣胃颗粒对胃癌前病变大鼠细胞增殖的影响
2024年
目的基于CyclinD1-CDK4/6-P16通路探究欣胃颗粒对胃癌前病变大鼠细胞增殖的影响。方法将180只Wistar大鼠随机分为6组,每组30只:空白对照(空白)组、模型组、胃复春对照组、欣胃颗粒(低、中、高剂量)组,采用以MNNG法为主的复合造模方法制作PLGC大鼠模型。欣胃颗粒低、中、高剂量组分别以0.72 g·kg^(-1)、1.44 g·kg^(-1)、2.88 g·kg^(-1);胃复春组予0.52 g·kg^(-1),日一次灌胃给药,空白组与模型组给予同体量的生理盐水灌胃。实验周期为16周,结束后观察大鼠的一般情况,并用RT-PCR、Westernblotting技术检测胃黏膜中CyclinD1、CDK4/6、P16的mRNA及蛋白表达情况。结果欣胃颗粒各组和胃复春组大鼠的活动与饮食等情况同模型组相比都有不同程度的好转;与空白对照组相比,模型组CyclinD1、CDK4CDK6的mRNA及蛋白表达水平显著升高;P16的mRNA及蛋白表达水平显著降低(P<0.05);欣胃颗粒(低、中、高剂量)组、胃复春组与模型组比较CyclinD1、CDK4CDK6mRNA及蛋白表达水平均有降低;P16的mRNA及蛋白表达水平显著升高(P<0.05),其中欣胃颗粒中剂量组的疗效最为显著。结论欣胃颗粒通过CyclinD1-CDK4/6-P16通路参与细胞周期的调控,进而抑制PLGC细胞的增殖。
方姣王子博王子鉴张杨
关键词:胃癌前病变
CDK4/6抑制剂联合内分泌疗法治疗HR+/HER2-乳腺癌疗效和安全性的Meta分析
2024年
目的系统评价CDK4/6抑制剂联合内分泌疗法治疗HR+/HER2-乳腺癌的疗效和安全性。方法计算机检索PubMed、Cochrane Library、Web of Science、WanFang Data和CNKI数据库以及美国临床肿瘤学会(ASCO)、欧洲医学肿瘤学会(ESMO)和圣安东尼奥乳腺癌研讨会(SABCS)网站,搜集有关CDK4/6抑制剂联合内分泌疗法治疗HR+/HER2-乳腺癌的随机对照试验,检索时限均从建库至2023年7月5日。由2位研究者独立筛选文献、提取资料并评价纳入研究的偏倚风险后,采用RevMan 5.4和Stata 14.0软件进行Meta分析。结果共纳入8个研究,包括4580例患者。Meta分析结果显示:联合治疗组患者的总生存期和无进展生存期明显长于单独内分泌治疗组[HR=0.80,95%CI(0.73,0.89),P<0.05;HR=0.54,95%CI(0.50,0.59),P<0.05]。联合治疗组患者的客观缓解率和临床获益率高于单独内分泌治疗组[RR=1.47,95%CI(1.34,1.62),P<0.05;RR=1.20,95%CI(1.11,1.30),P<0.05]。此外,联合治疗组的中性粒细胞减少、白细胞减少等血液毒性事件的发生率更高,但恶心、腹泻及头痛等不良反应发生率两组差异均无统计学意义。结论CDK4/6抑制剂联合内分泌疗法治疗HR+/HER2-乳腺癌患者可提高总生存期、无进展生存期、临床获益率及客观缓解率,具有显著的远期及近期疗效;但该方案使部分不良反应的发生率升高,临床用药需警惕严重不良反应的发生。
穆玉晶冯雪孔健达左禧萌汪唐顺史晓光
关键词:内分泌治疗META分析
贝母素乙通过下调CDK2/CDK4/CDK6和cyclin D1表达抑制人结肠腺癌SW480细胞活力
2024年
目的:探究贝母素乙(peiminine)对人结肠腺癌细胞(SW480)活力、迁移和侵袭的抑制作用并探讨其抑制SW480增殖的作用机制。方法:用不同剂量的贝母素乙处理人结肠腺癌细胞SW480和人正常结肠上皮细胞CCD-841CoN,通过CCK-8实验确定贝母素乙抑制SW480活力的最适剂量和最佳作用时间;划痕和Transwell实验检测贝母素乙对SW480迁移与侵袭能力的影响;流式细胞术和Western blot检测贝母素乙对SW480细胞周期及细胞周期相关蛋白表达的影响;构建SW480移植瘤裸鼠模型,在体内分析贝母素乙对SW480活力及细胞周期相关蛋白表达的影响。结果:与对照组相比,当贝母素乙作用浓度为110 mg/L时能够显著抑制SW480细胞活力、迁移和侵袭能力(P<0.01),并诱导SW480细胞周期G1期阻滞,周期相关蛋白细胞周期蛋白依赖性激酶2(CDK2)、CDK4CDK6、细胞周期蛋白D1(cyclin D1)、p-Rb/Rb、E2F1、E2F3和E2F4的表达水平受到显著抑制(P<0.05);在体内,贝母素乙抑制SW480移植瘤的活力、延长荷瘤裸鼠的生存周期,影响肿瘤组织中CDK2、CDK4CDK6和cyclin D1的表达。结论:贝母素乙通过下调CDK2、CDK4CDK6和cyclin D1的表达,引起SW480细胞的G1期阻滞,进而抑制人结肠腺癌细胞SW480增殖。
杨霞李雅茹李玥毛泓月白冰李一权韩继成万怡宁谢诗敏朱羿龙金宁一
关键词:SW480细胞贝母素乙周期蛋白依赖性激酶
CDK4/6抑制剂联合非甾体芳香化酶抑制剂治疗晚期乳腺癌有效性和安全性的Meta分析
2024年
目的 系统评价细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin dependent kinase, CDK)4/6抑制剂联合非甾体芳香化酶抑制剂治疗晚期乳腺癌的有效性与安全性。方法 计算机检索Pubmed、Cochrane图书馆、EMbase、中国知网、万方数据库和维普数据库,以收集CDK4/6抑制剂联合非甾体芳香化酶抑制剂治疗晚期乳腺癌的相关文献,检索时限均从建库至2023年02月01日。由2位研究者背对背筛选文献、提取数据并进行偏倚风险评估后,使用Rev Man 5.3软件进行Meta分析。结果 纳入Meta分析的文献有8篇,共2 706例患者。Meta分析结果显示,与安慰剂联合非甾体芳香化酶抑制剂治疗相比,CDK4/6抑制剂联合非甾体芳香化酶抑制剂治疗可延长晚期乳腺癌患者无进展生存期(RR=0.58,95%CI:0.51~0.64,P<0.001)、提高客观缓解率(RR=1.34,95%CI:1.20~1.48,P<0.001)和临床获益率(RR=1.11,95%CI:1.06~1.16,P<0.001)。在安全性方面,CDK4/6抑制剂联合非甾体芳香化酶抑制剂治疗患者的3~4级不良反应发生率较高(RR=2.63,95%CI:2.17~3.19,P<0.001)。其中,试验组白细胞减少、嗜中性粒细胞减少、贫血、乏力、呕吐及腹泻等不良反应发生率高于对照组(P<0.05);2组便秘和头疼的发生率差异无统计学意义(P>0.05)。结论 CDK4/6抑制剂联合非甾体芳香化酶抑制剂治疗可延长晚期乳腺癌患者的无进展生存期、提高客观缓解率和临床获益率,但该方案可能导致3~4级不良反应发生率升高。
弓伟华石瑛任静静
CDK4/6抑制剂联合芳香化酶抑制剂类药物用于HR^(+)/HER2^(-)晚期乳腺癌一线治疗的临床综合评价
2024年
目的 比较CDK4/6抑制剂哌柏西利、瑞博西利、阿贝西利联合芳香化酶抑制剂(AI)类药物一线治疗HR^(+)/HER2^(-)晚期乳腺癌的临床综合价值,以期为临床用药实践提供参考。方法根据《抗肿瘤药品临床综合评价技术指南(2022年版试行)》构建CDK4/6抑制剂联合AI类药物用于HR^(+)/HER2^(-)晚期乳腺癌一线治疗的临床综合评价指标体系,并通过网状meta分析、专家咨询等方法进行各维度的临床综合评价。结果 在安全性方面,哌柏西利、瑞博西利和阿贝西利联合AI的总体不良反应发生率相似,但阿贝西利联合AI的3级以上不良反应发生率最低。在有效性方面,三种治疗方案在无进展生存期和总生存期方面彼此间差异无统计学意义。在经济性方面,阿贝西利的治疗所需费用略低于哌柏西利。在创新性方面,阿贝西利的用药方式和作用靶点更多样,哌柏西利的专利价值最低但可促进技术国产化。在适宜性方面,阿贝西利适应证和医保目录涵盖范围更广,但哌柏西利的药品剂型更多样,瑞博西利适宜性相对较差。在可及性方面,阿贝西利的可获得性和可负担性均优于哌柏西利,瑞博西利尚未在中国上市,可及性最低。结论 综合来看,阿贝西利在6个维度均表现良好,其临床综合价值高于哌柏西利和瑞博西利。建议临床应用时结合患者基本情况选择适当的药物。
张佳雯李琴范国荣程学芳
关键词:芳香化酶抑制剂乳腺癌
CDK4/6抑制剂联合内分泌、靶向一线治疗HR+/HER2+晚期乳腺癌疗效分析
2024年
目前乳腺癌发病率位居女性恶性肿瘤第一位,且乳腺癌出现年轻化趋势,年轻乳腺癌患者,恶性程度高,进展迅速,预后相对较差。本文通过总结1例HR+/HER2+乳腺癌患者晚期一线应用CDK4/6抑制剂联合内分泌联合靶向治疗,并取得相对较好的临床疗效,生活质量得到极大改善,为更多年轻晚期乳腺癌患者的临床治疗提供新的治疗方案及思路。
王玉凤党会芬罗旭王千千田迎霞
关键词:晚期乳腺癌年轻女性内分泌治疗

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李桂英
作品数:101被引量:121H指数:5
供职机构:吉林大学
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戴文斌
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