国家科技重大专项(2013ZX09302303)
- 作品数：11 被引量：46H指数：5
- 相关作者：王全军吴纯启王茜莎谢丽华董延生更多>>
- 相关机构：军事医学科学院广东药学院广东药科大学更多>>
- 发文基金：国家科技重大专项北京市科委基金国家自然科学基金更多>>
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- 恒河猴经口重复给S-001 13周的毒性及毒代动力学
- 目的通过猴连续13周灌胃一类新药S-001的毒物代谢动力学研究,以了解原型S-001及其代谢产物S-002在动物体内的系统高暴露量下的毒性作用,确定无毒反应的剂量及相关的血药浓度,为描述暴露与给药剂量和给药期限的关系提供...
- 孔琦梁峰赵克永关勇彪丁日高
- 关键词：LC-MS/MS毒物代谢动力学暴露量
- 应用T细胞依赖性抗体反应模型评价参麦注射液对大鼠免疫功能的影响被引量：2
- 2015年
- 目的建立T细胞依赖性抗体反应(TDAR)大鼠模型,研究参麦注射液(SMIJ)对大鼠免疫功能的影响。方法 SD大鼠按分组分别ig给予环孢素A(CSA)0.02 g·kg-1,iv给予SMIJ溶剂或SMIJ 0.6,1.2和2.4 g·kg-1,每天1次,连续28 d。于给药第15天和第22天经左后足趾sc给予钥孔其虫戚血蓝蛋白(KLH)2.4 mg·kg-1进行免疫刺激。实验期间观察大鼠的一般状态,每周测体质量和摄食量。在第20天和第29天用ELISA法分别测定大鼠血清KLH-Ig M和KLH-Ig G抗体浓度,第29天活杀大鼠,应用全自动血液分析仪测定血液红细胞和白细胞数及白细胞分类,用天平称取肺、肝、脾和胸腺质量并计算脏器系数,采用HE染色法观察肺、肝、脾、胸腺和淋巴结组织病理变化。结果实验期间未见大鼠死亡,各给药组体质量增长和摄食量无异常。与正常对照组相比,模型组大鼠血清KLH-Ig M和KLH-Ig G抗体浓度均明显增高(P<0.01),提示KLH引起机体免疫应答;与模型组相比,血清KLH-Ig M和KLH-Ig G抗体浓度在CSA组均明显降低(P<0.01),而在SMIJ溶剂组和给药组则无明显变化。给药后第29天,与正常对照组相比,模型组大鼠各项血液学指标和脏器系数无差异,各组织脏器亦无明显病变;与模型组相比,CSA组白细胞、嗜酸性粒细胞和淋巴细胞数、脾和胸腺脏器系数均明显降低(P<0.05,P<0.01),脾出现白髓范围和脾小体淋巴细胞数目减少及淋巴小结界限不清等免疫抑制现象,而SMIJ溶剂和给药组各项血液学和脏器系数均无明显改变,各组织脏器亦无明显病变。结论建立了SD大鼠TDAR研究模型,连续尾静脉给予SMIJ 28 d对SD大鼠TDAR无明显影响。
- 熊克朝徐伟李志刚张纲李泽君韩刚李磊宁袁本利王和枚吴纯启李振江唐春萍丁日高王全军
- 关键词：参麦注射液
- 何首乌醇提物对脂多糖诱导大鼠肝TLR4/TRIF/IRF-3信号通路的影响被引量：8
- 2016年
- 目的研究大鼠经革兰阴性菌外膜成分脂多糖(LPS)诱导后,何首乌醇提物(PMT)对大鼠的肝毒性,并探讨其肝损伤机制与固有免疫炎症信号通路Toll样受体4(TLR4)-干扰素调节因子3(IRF-3)的关系。方法雄性SD大鼠随机分为正常对照组、对乙酰氨基酚(APAP,625 mg/kg)组、PMT 6 g/kg(PMT-L)和12 g/kg(PMT-H)组、脂多糖(LPS,4 g/L)组、(LPS+APAP)和(LPS+PMT-L/-H)组。后4组经尾静脉注射LPS 4 mg/kg,2 h后各实验组分别灌胃给予相应药物每日1次,连续7 d。观察每日大鼠体质量变化,分别在给药结束后2 h、14 h、5 d和8 d经HE染色检测大鼠组织形态变化,采用实时荧光定量PCR(RT-q PCR)法及Western印迹法检测肝细胞中TLR4信号通路干扰素TIR结构域衔接蛋白(TRIF)、IRF-3的表达情况。结果大鼠尾静脉注射LPS诱导后2 h,肝实质出现微小肉芽肿,其后,LPS组大鼠肝损伤逐渐恢复。诱导第8天时,LPS组大鼠肝组织结构清晰完整,LPS+APAP组和LPS+PMT各剂量组肝细胞灶状坏死,伴炎细胞浸润。RT-q PCR检测法和Western印迹法检测结果显示,单独灌胃何首乌醇提物的大鼠肝细胞中TLR4、TRIF和IRF-3的m RNA和蛋白表达水平与正常组相比无显著差异,而经LPS诱导的大鼠肝细胞TLR4、TRIF和IRF-3 m RNA和蛋白表达水平显著高于正常对照组,与LPS组相比有显著性差异(P<0.05),但PMT各剂量组间相比无显著差异。结论何首乌醇提物经LPS诱导能引起肝损伤,其引起的肝毒性与正性调控TLR4/IRF-3信号通路的表达有关,其肝损伤程度与给药剂量无关,提示TLR4/IRF-3信号通路的激活是LPS诱导何首乌醇提物肝损伤的作用机制之一。
- 毛宏梅谢丽华樊星吴纯启王茜莎王全军
- 关键词：肝毒性
- 转化毒理学研究概述被引量：2
- 2014年
- 作为转化医学不可分割的组成之一,转化毒理学的研究目的是将毒理学研究成果应用于疾病和有害作用的提示与防控。在药物的安全性评价方面,转化毒理学工作的重点在于寻找更优的转化性生物安全标志物。国内外研究的重点主要集中在早期心血管、肝和肾损伤以及致癌作用的提示上,微小RNA是有潜力成为转化性生物安全标志物的物质中比较热门的一类分子。转化毒理学工作的开展需要多学科与多机构间沟通合作。目前,预测安全检测协会的工作模式相对完善,值得学习和借鉴。本文拟以药物毒理学研究为例,对于转化医学与转化毒理学、转化毒理学的工作重心,以及预测安全检测协会及其示范性作用等方面进行综述。
- 刘悦呼丹樊星吴纯启王全军丁日高
- 关键词：生物标志物药物评价
- 恒河猴经口重复给S-001 13周的毒性及毒代动力学
- 目的 通过猴连续13周灌胃一类新药S-001的毒物代谢动力学研究,以了解原型S-001及其代谢产物S-002在动物体内的系统高暴露量下的毒性作用,确定无毒反应的剂量及相关的血药浓度,为描述暴露与给药剂量和给药期限的关系提...
- 孔琦梁峰赵克永关勇彪丁日高
- 关键词：LC-MS/MS毒物代谢动力学暴露量
- rasH2转基因小鼠灌胃F-1重复给药6个月致癌试验的毒物代谢动力学研究
- <正>【目的】通过rasH2转基因小鼠连续6个月灌胃一类新药F-1的毒物代谢动力学研究,了解不同剂量水平下的全身暴露程度和持续时间,确定无毒反应的剂量及相关的血药浓度,为描述暴露与给药剂量和给药期限的关系提供依据。【方法...
- 孔琦柳艳青曹艳飞刘爱燕吴春燕董延生王全军
- 关键词：实验药理毒物代谢动力学
- 文献传递
- 体内外遗传毒性实验组合评价纳米银的遗传毒性
- 2015年
- 目的采用小鼠淋巴瘤细胞tk+/-位点突变实验、大鼠肝细胞碱性彗星电泳实验以及大鼠外周血网织红细胞微核实验观察纳米银的体内外遗传毒性。方法 (1)以2.5、5.0、10.0、20.0、40.0和80.0μg/ml浓度纳米银处理L5178Y细胞3 h,确定细胞毒性水平;再以0.63、1.25、2.50和5.00μg/ml浓度处理细胞3 h,分析纳米银致基因突变频率。(2)SD大鼠单次尾静脉注射纳米银0.63、1.25、2.50、5.00 mg/kg,24 h后分别采用碱性彗星电泳和流式细胞术检测肝细胞DNA损伤和外周网织红细胞血微核形成率。结果 (1)L5178Y细胞相对悬浮增殖率随纳米银浓度的增加而降低,在5.0μg/ml时已降至阴性对照组的11.42%;在测试浓度下,tk+/-基因位点突变频率呈浓度依赖性升高,与阴性对照组差异显著(P<0.05)。同时,小集落比例较阴性对照组均有显著提升(P<0.01)。(2)纳米银5.0 mg/kg组给药后10 min内2只大鼠死亡,至24 h时死亡数增至3只,样本数不足不能参与统计。与阴性对照组相比,1.25、2.5 mg/kg剂量组尾部DNA百分含量均有显著性差异(P<0.05),0.63 mg/kg组未见明显异常。与阴性组相比,纳米银0.63、1.25、2.5 mg/kg 3个剂量组诱发外周血网织红细胞微核发生率均有显著性差异(P<0.05),并与暴露剂量呈正相关(Pearson r=0.98,P<0.05)。结论实验条件下检测出纳米银具有诱发诸如基因突变、染色体畸变和原发性DNA损伤等体内外遗传毒性的潜在风险。
- 于永生施畅马华智王全军丁日高
- 关键词：纳米银彗星实验微核
- 恒河猴经口Q-1重复给药28天毒性试验的毒物代谢动力学研究
- ＜正＞目的:通过恒河猴连续28天灌胃一类新药Q-1的毒物代谢动力学研究,了解不同剂量水平下的全身暴露程度和持续时间,确定无毒反应的剂量及相关的血药浓度,为描述暴露与给药剂量和给药期限的关系提供依据。方法:实验动物恒河猴,...
- 孔琦柳艳青曹艳飞吴春燕刘爱燕关勇彪王全军
- 文献传递
- 肠道微生物组及其在中药药理毒理研究中的应用被引量：12
- 2016年
- 微生物组是一新兴研究领域,其研究涉及人类健康、农业、生物能源和环境等领域。其中,肠道微生物组是近年研究的热点。已有研究表明,肠道菌群与消化道疾病(炎症性肠病)、代谢性疾病(2型糖尿病)、心脑血管疾病(帕金森征)等有关。中药常作为补益药而长期大量服用,其口服进入胃肠道后,肠道菌群可影响中药药理和毒理作用。本文主要综述了微生物组的基本概况、常用的检测技术及其与何首乌所致肝毒性、黄芩直接作用于肠道、泽泻所致肾毒性及小柴胡汤所致肺炎等为代表的几种毒性作用间的关系。
- 邓红吴纯启江涛王全军
- 关键词：中药药理毒理
- 肝癌干细胞自我更新信号转导及作为潜在治疗靶点的研究进展被引量：1
- 2016年
- 肝细胞癌复发率高、易转移和化疗耐药等严重影响患者生存率。临床研究发现,这很大程度上归咎于肝癌干细胞(CSC)或肿瘤起始细胞的存在或残留。本文将重点围绕肝CSC特点,主要临床表征,自我更新信号通路Wnt/β联蛋白、信号转导和转录激活物3、NANOG、膜联蛋白A3/Jun激酶和四跨膜蛋白L6家族成员5/CD44讨论,并针对信号通路中潜在靶点的药物治疗进行分析,以期为寻找选择性靶向肝CSC自我更新信号的药物提供依据。
- 许赫雷吴纯启董延生李曼谢丽华王全军王茜莎
- 关键词：肝细胞癌肝肿瘤干细胞信号转导
